滅菌管理規(guī)程

文件名稱	滅菌管理操作規(guī)程
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編制依據(jù)	《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2011年修訂版			印    數(shù)	3份
頒發(fā)部門	辦公室			頒發(fā)日期
分發(fā)部門	生產(chǎn)部、質(zhì)量保證部、工程設(shè)備部			實(shí)施日期	年 月  日

目   的：加強(qiáng)滅菌管理，保證滅菌效果。
范   圍：本規(guī)程適用于滅菌管理。
職   責(zé)：車間主任、工藝員、操作工對(duì)本規(guī)程的實(shí)施負(fù)責(zé)。
內(nèi)   容：
1定義
1.1滅菌 系指物理或化學(xué)等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的手段。  
1.2滅菌法：系指殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的方法和技術(shù)。  
1.3 采用滅菌方法的主要目的是：殺滅或除去所有微生物繁殖體和芽胞，**大限度地提高藥物制劑的安全性，保護(hù)制劑的穩(wěn)定性，保證制劑的臨床療效。
1.4無(wú)菌保證水平指滅菌后，一個(gè)被滅菌品中（或上）單個(gè)活菌存在的概率。
SAL 取的量值通常為10-6 或10-3。用這個(gè)量值來(lái)評(píng)價(jià)無(wú)菌保證時(shí)，10-6 比10-3 的滅菌保證水平要好得多。
1.5滅菌程序 ：指使物體成為無(wú)菌的一系列運(yùn)行參數(shù)（例如時(shí)間、溫度、壓力）和條件組成的程序。
1.6 滅菌程序的性能確認(rèn) 指有文件及記錄的確認(rèn)，以證明一個(gè)系統(tǒng)，根據(jù)書(shū)面的預(yù)先確定的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)并在規(guī)定的運(yùn)行環(huán)境中運(yùn)行時(shí)，能夠始終如一地完成或控制所要求的滅菌活動(dòng)。
2 滅菌法的分類
2.1 物理滅菌法：物理滅菌技術(shù)是利用蛋白質(zhì)與核酸具有遇熱、射線不穩(wěn)定的特性，采用加熱、射線和過(guò)濾方法，殺滅或除去微生物的技術(shù)稱為物理滅菌法，亦稱物理滅菌技術(shù)。
2.2 物理滅菌法包括干熱滅菌、濕熱滅菌、除菌過(guò)濾法和輻射滅菌，我公司目前不使用輻射滅菌
2．3化學(xué)滅菌法：系指用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方法，可分為氣體滅菌劑和液體滅菌劑。目前我公司不使用化學(xué)滅菌法，使用消毒劑輔助消毒，用臭氧環(huán)境消毒，不列為滅菌，只是作為環(huán)境控制措施。
3 滅菌控制基本原則
3.1 無(wú)菌制劑及無(wú)菌制劑使用的所有與藥品**終接觸物品在工藝設(shè)計(jì)及操作時(shí)盡可能采用加熱方式進(jìn)行**終滅菌。
3.2 **終滅菌產(chǎn)品中的微生物存活概率（即無(wú)菌保證水平，SAL）不得高于10-6、對(duì)熱穩(wěn)定的物品，可采用過(guò)度殺滅法，其SAL應(yīng)≤10-12。采用濕熱滅菌方法進(jìn)行**終滅菌的，通常標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間F0值應(yīng)當(dāng)大于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于**終滅菌，制劑的滅菌工藝設(shè)計(jì)盡可能的采用過(guò)渡滅菌；
3.3 濕熱滅菌的器具、過(guò)濾器、包裝材料、管路等耐高溫的物品，采用過(guò)度滅菌法即F0 **少為12分鐘的滅菌程序，過(guò)度滅菌法要求濕熱滅菌121℃15 分鐘以上。
3.4公司干熱滅菌采用過(guò)度殺滅法。用于能承受更多的熱輻射而不出現(xiàn)不良反應(yīng)的物品如不銹鋼、玻璃器具、可耐干熱的包裝材料（瓶）。采用180℃2小時(shí)、250℃45分鐘、320℃8分鐘。
3.4公司生產(chǎn)的凍干制品及注射劑滅菌工藝F0值小于8分鐘等對(duì)熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，采用無(wú)菌生產(chǎn)操作及過(guò)濾除菌的替代方法，來(lái)保證無(wú)菌效果。
3.5 滅菌工藝選擇原則
3.5.1依據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)及被物品的性質(zhì)采用濕熱、干熱、過(guò)濾除菌的方式進(jìn)行滅菌，各種滅菌方式必須符合其特定的適用范圍，滅菌工藝必須與注冊(cè)批準(zhǔn)的要求相一致，并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。滅菌工藝選擇原則見(jiàn)附件1
3.5.2 熱穩(wěn)定性不很好的產(chǎn)品采用，殘存概率法，通過(guò)控制工藝過(guò)程的微生物污染和滅菌工藝參數(shù)使產(chǎn)品無(wú)菌，滅菌過(guò)程8≤ F0<12分鐘，**終滅菌工藝－無(wú)菌保證值不小于6；
3.5.3熱穩(wěn)定性好的產(chǎn)品（器具、包材等），采用過(guò)度滅菌法，徹底殺滅任何污染的微生物為實(shí)現(xiàn)無(wú)菌，**終滅菌工藝－無(wú)菌保證值不小于6，F(xiàn)0不低于12。特定條件下F0值可低于8。
3.5.4 熱穩(wěn)定性很差的產(chǎn)品，F(xiàn)0值低于8的滅菌工藝，以無(wú)菌生產(chǎn)工藝為基礎(chǔ)，滅菌是提高無(wú)菌保證水平的輔助手段不計(jì)算F0值，污染概率不大于0.1%，即非**終滅菌工藝－無(wú)菌保證值不大于3，產(chǎn)品采用無(wú)菌灌裝工藝。密封后可適當(dāng)加熱以提高無(wú)菌保證水平，用于部分小容量注射劑；密封后完全不加熱－凍干粉針。#p#分頁(yè)標(biāo)題#e#
3.5.5.過(guò)度殺滅方法提供的無(wú)菌保證水平SAL≤6。冷點(diǎn)處濕熱滅菌F0 ≥12、干熱滅菌FH≥1365，實(shí)現(xiàn)生物指示劑下降**少12 個(gè)對(duì)數(shù)單位滅菌時(shí)間。
3.6 滅菌程序（設(shè)備）確認(rèn)
3.6.1滅菌工藝（設(shè)備）在投入使用前，必須采用物理檢測(cè)手段和生物指示劑，驗(yàn)證其對(duì)產(chǎn)品或物品的適用性及所有部位達(dá)到了預(yù)期的滅菌效果；
3.6.2按照供應(yīng)商的要求保存和使用生物指示劑，并通過(guò)陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)確認(rèn)其質(zhì)量。使用生物指示劑時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取嚴(yán)格管理措施，防止由此所致的微生物污染。
3.6.3 滅菌設(shè)備及工藝驗(yàn)證要包括但不限于以下內(nèi)容：
3.6.3．1濕熱滅菌：空載、滿載、熱穿透確認(rèn)；**冷點(diǎn)確認(rèn)：生物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)；均勻度實(shí)驗(yàn)；滅菌程序：溫度、升溫時(shí)間、保溫時(shí)間、降溫時(shí)間、脈動(dòng)、真空度、裝在數(shù)量、排列方式等。
3.6.3.2干熱滅菌：空載、滿載、熱穿透確認(rèn)；**冷點(diǎn)確認(rèn)：細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)；均勻度實(shí)驗(yàn)；滅菌程序溫度、滅菌升溫時(shí)間、保溫時(shí)間、降溫時(shí)間、潔凈度裝在數(shù)量、排列方式等。
3.6.3.3 除菌過(guò)濾：濾器的完整性實(shí)驗(yàn)（濾器出廠挑戰(zhàn)性試驗(yàn)、起泡點(diǎn)試驗(yàn)）；過(guò)濾的溫度、壓力、Ph、流量、**大過(guò)濾量確認(rèn)等。
3.6.3.3滅菌設(shè)備需做做：設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)。
3.6.4滅菌程序性能確認(rèn)合格標(biāo)準(zhǔn)
3.6.4.1 在驗(yàn)證方案中清楚地明確物理和生物確認(rèn)的合格標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)待滅菌產(chǎn)品的類型、采用的滅菌方法、適當(dāng)?shù)姆ㄒ?guī)要求以及在滅菌程序開(kāi)發(fā)時(shí)確定的運(yùn)行參數(shù)等確定。
3.6.4.2 典型的物理確認(rèn)的合格標(biāo)準(zhǔn)示例如下：
3.6.4.2.1用熱穿透探頭測(cè)得超過(guò)設(shè)定溫度的**短及**長(zhǎng)時(shí)間
3.6.4.2.2F0 FH的下限及上限
3.6.4.2.3 滅菌階段結(jié)束時(shí)的**低F0 、FH值
3.6.4.2.4滅菌階段的**低和**高壓力、溫度
3.6.4.2.5飽和蒸汽溫度和壓力之間的關(guān)系
3.6.4.2.6滅菌階段腔室的**低和**高溫度
3.6.4.2.7熱穿透溫度探頭之間的**大溫差或F0、FH 的變化范圍
3.6.4.2.8熱分布試驗(yàn)中溫度探頭間的**大溫差
3.6.4.2.9**長(zhǎng)平衡時(shí)間
3.6.4.2.10**少正常運(yùn)行的探頭數(shù)
3.6.4.2.11典型的生物確認(rèn)合格標(biāo)準(zhǔn)示例如下：
3.6.4.2.11.1微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)中，孢子的對(duì)數(shù)下降值符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)
3.6.4.2.11.2規(guī)定的陽(yáng)性和陰性對(duì)照符合設(shè)定要求
3.6.4.2.12 干熱滅菌設(shè)備滅菌室內(nèi)的潔凈度；處內(nèi)毒素挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)。
3.6.4.2.13 除菌過(guò)濾的挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)（廠家做使用時(shí)檢查數(shù)據(jù)）起泡點(diǎn)試驗(yàn)。
3.6.3通過(guò)驗(yàn)證確認(rèn)滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式以及滅菌程序；經(jīng)過(guò)驗(yàn)證確認(rèn)過(guò)濾器的有效性。
3.6.4 定期對(duì)滅菌工藝及設(shè)備的有效性進(jìn)行再驗(yàn)證（每年**少一次）。設(shè)備重大變更后，須進(jìn)行再驗(yàn)證。應(yīng)當(dāng)保存再驗(yàn)證記錄。過(guò)濾器使用前、使用后均起泡點(diǎn)實(shí)驗(yàn)以確認(rèn)其完整性。
3.7 所有的待滅菌物品均須按規(guī)定的要求處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌工藝的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)保證符合滅菌要求。
3.8有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的方法。每一車（盤(pán)或其它裝載設(shè)備）產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽，清晰地注明品名、批號(hào)并標(biāo)明是否已經(jīng)滅菌。必要時(shí)可用濕熱滅菌指示帶加以區(qū)分。
3.9 滅菌設(shè)備采用雙飛結(jié)構(gòu)，已滅菌、未滅菌出入口不在一個(gè)房間內(nèi)，防止混淆。
3.10每一次滅菌操作應(yīng)當(dāng)有滅菌記錄，并作為產(chǎn)品放行的依據(jù)之一。
4 滅菌工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制
4.1 滅菌工藝
4.1.1 熱穩(wěn)定性不很好的產(chǎn)品采用，殘存概率法 F0 8-12，可用于小容量注射劑
4.1.1.1 潛在風(fēng)險(xiǎn)：滅菌程序的F0值偏低；后果：滅菌不徹底。
    4.1.1.2 措施：設(shè)計(jì)與選用優(yōu)良的滅菌設(shè)備，充分的驗(yàn)證，嚴(yán)格的日常管理。選用優(yōu)良滅菌釜，熱均勻性好，多點(diǎn)溫度控制，防止二次污染；驗(yàn)證熱穿透標(biāo)準(zhǔn)8≤F0平均－3SD ≤F0平均＋3SD≤12；溫度探頭每6個(gè)月校驗(yàn)一次，每年再驗(yàn)證熱穿透；微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)體現(xiàn)**差條件
4.1.1.2質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估:滅菌釜的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證可保證滅菌工藝的適用性，即產(chǎn)品能均勻受熱，使其F0達(dá)到8-12;微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)證明F0在**小時(shí)，產(chǎn)品滅菌前污染量≤1000 CFU/瓶，且污染菌在產(chǎn)品中D值≤1分鐘時(shí)，無(wú)菌保證水平≤10-6
4.1.1.3 結(jié)果不會(huì)發(fā)生二次污染。
4.1.1.4 風(fēng)險(xiǎn)水平：可以接受。
4.2 熱穩(wěn)定性好的產(chǎn)品（濕熱滅菌以用于器具、包材、服裝等耐濕那高溫物品以及耐高無(wú)溫藥品；干熱滅菌適用于耐高溫但不適于濕熱或可被濕熱破壞的物品，如玻璃、金屬設(shè)備、器具，不需濕氣穿透的油脂類等），采用過(guò)度滅菌法。
4.2.1質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：很少發(fā)現(xiàn)自然生成的微生物的D121℃值大于0.5 分鐘。過(guò)度殺滅設(shè)計(jì)法假設(shè)的初始菌數(shù)量和耐熱性都高于實(shí)際情況。大多數(shù)微生物的耐熱性都比較低，因此，過(guò)度殺滅的滅菌程序能提供很高的無(wú)菌保證值。由于該方法已經(jīng)對(duì)初始菌數(shù)量及耐熱性作了**壞的假設(shè)，因此從技術(shù)角度看，對(duì)被滅菌品不需要進(jìn)行常規(guī)的初始菌監(jiān)控。
4.2.2 結(jié)果 無(wú)菌保證效果好
4.2.3潛在風(fēng)險(xiǎn)：低
4.2.4風(fēng)險(xiǎn)水平：可以接受。
4.2.5 過(guò)度殺滅法，可選用濕熱滅菌或干熱滅菌法，保證其無(wú)菌保證水平小于6，原則上能選用濕熱的用濕熱。干熱滅菌又出熱源功能。#p#分頁(yè)標(biāo)題#e#
4.3 熱穩(wěn)定性很差的產(chǎn)品：無(wú)菌灌裝產(chǎn)品；F0值低于8的滅菌工藝。
4.3.1 潛在風(fēng)險(xiǎn):除菌過(guò)濾器不能將病毒或支原體全部濾除，除菌效果依賴過(guò)濾器的微生物截留能力，是滅菌方法中風(fēng)險(xiǎn)**大的方式。
4.3.2 措施：確認(rèn)采用的過(guò)濾器為“除菌級(jí)”的，即“除菌過(guò)濾器”。 完成相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)方法驗(yàn)證和工藝驗(yàn)證。對(duì)過(guò)濾藥液所用的時(shí)間、濾出總量、過(guò)濾器二側(cè)壓力（壓差）進(jìn)行控制規(guī)定過(guò)濾器的重復(fù)使用次數(shù)，做濾器完整性實(shí)驗(yàn)，兩只串聯(lián)使用，嚴(yán)格非滅菌制劑管理。控制生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備、人員、以及滅菌操作、除菌操作、模擬灌裝等手段嚴(yán)格控制，對(duì)關(guān)鍵要素進(jìn)行驗(yàn)證，以確保無(wú)菌水平。
4.3.3潛在風(fēng)險(xiǎn)：中等：此風(fēng)險(xiǎn)要求采用控制措施，通過(guò)提高可檢測(cè)性及/或降低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性來(lái)降低**終風(fēng)險(xiǎn)水平。所采用的措施可以是規(guī)程或技術(shù)措施，但均應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。
4.3.4 風(fēng)險(xiǎn)水平：可以接受。
4.4 被滅菌原材料和內(nèi)包裝材料的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制
   4.4.1 潛在風(fēng)險(xiǎn)：微生物質(zhì)量缺陷，滅菌過(guò)程與被污染的細(xì)菌量有線性關(guān)系，因此，被滅菌材料的污染水平直接影響滅菌效果。
4.4.2 后果：可導(dǎo)致產(chǎn)品滅菌前微生物含量失控
4.4.3 產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的原因：供應(yīng)商質(zhì)量保證不完善；注射用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)或管理不完善；清潔不徹底；環(huán)境造成被滅菌物品被二次污染。
4.4.4 管理措施：采購(gòu)標(biāo)準(zhǔn)控制原輔料微生物限度；供應(yīng)商均按SOP規(guī)定經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選；必要時(shí)檢查微生物含量，嚴(yán)格管理倉(cāng)儲(chǔ)條件；包材定點(diǎn)采購(gòu)，防止淋濕和昆蟲(chóng)污染；注射用水80℃以上高速循環(huán)；按照SOP對(duì)總回水口每日取樣，對(duì)其它使用點(diǎn)每周循環(huán)檢驗(yàn)微生物和內(nèi)毒素；對(duì)被滅菌物品按清潔規(guī)程清潔并在規(guī)定的環(huán)境位置存放，在清潔后規(guī)定時(shí)間滅菌
4.4.5風(fēng)險(xiǎn)水平：年度質(zhì)量回顧證明質(zhì)量穩(wěn)定，可以接受
4.5滅菌前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
4.5.1潛在風(fēng)險(xiǎn)：滅菌前微生物失控
4.5.2后果：超出已驗(yàn)證的滅菌工藝的范圍，導(dǎo)致滅菌不徹底
4.5.3原因：設(shè)備清潔、消毒不當(dāng)；包裝容器清洗不當(dāng)；生產(chǎn)環(huán)境和操作人員引；關(guān)鍵設(shè)備偏差；殘留微生物在適宜的條件下繁殖
4.5.4管理措施
4.5.4.1監(jiān)控:制定滅菌前微生物含量警戒、糾偏、合格標(biāo)準(zhǔn)；SOP保證滅菌前微生物含量樣品的代表性；樣品應(yīng)反映**差情況；年度質(zhì)量回顧可反映整體狀況
4.5.4.2設(shè)備清潔:管理設(shè)備的狀態(tài)；驗(yàn)證的CIP和SIP程序及清潔規(guī)程；控制關(guān)鍵參數(shù)：水溫，清潔劑濃度，流速，時(shí)間，閥門的開(kāi)閉，蒸汽溫度，壓力等；SOP詳細(xì)規(guī)定各種生產(chǎn)計(jì)劃模式下清潔周期與有效期
4.5.4.3消除生產(chǎn)環(huán)境和人員造成的污染；符合動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)的潔凈區(qū)；備料和配液為C級(jí)；灌裝為B級(jí)背景下的局部A級(jí)；壓蓋為B級(jí)背景下的局部A級(jí)；A級(jí)下微粒監(jiān)測(cè)，C級(jí)區(qū)每周監(jiān)測(cè)； 進(jìn)行DOP測(cè)試。
4.5.4.4工藝和關(guān)鍵設(shè)備偏差；控制各步驟的時(shí)限選用G際**廠商的藥液過(guò)濾器，使用前后完整性測(cè)試，使用周期經(jīng)過(guò)驗(yàn)證；發(fā)生偏差后增補(bǔ)滅菌前微生物含量樣品；SOP明確規(guī)定了發(fā)生諸如停電、通風(fēng)系統(tǒng)故障、環(huán)境衛(wèi)生狀況超標(biāo)等偏差后應(yīng)采取的相應(yīng)措施；洗瓶設(shè)備經(jīng)清洗效果和微生物殘留驗(yàn)證。設(shè)置了洗瓶水過(guò)濾器壓差和水壓低限保護(hù)傳感器。
4.5.5 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
4.5.5．1 每年對(duì)滅菌前微生物檢查結(jié)果的回顧性評(píng)價(jià)，用以證明風(fēng)險(xiǎn)得到了有效的控制；對(duì)生產(chǎn)環(huán)境動(dòng)態(tài)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)回顧性評(píng)價(jià)用以證明潔凈環(huán)境狀況良好；保證關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備得到良好維護(hù)，極少發(fā)生偏差。符合上述要求后滅菌前各工序風(fēng)險(xiǎn)可以接受。
4.6 滅菌工序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
4.6.1 潛在風(fēng)險(xiǎn)：滅菌不完全或過(guò)度滅菌；二次污染；已滅菌產(chǎn)品和未滅菌產(chǎn)品混淆。
4.6.2 后果：達(dá)不到無(wú)菌保證的要求
4.6.3.原因：記錄儀表故障；關(guān)鍵滅菌參數(shù)數(shù)據(jù)失真；設(shè)備偏離驗(yàn)證狀態(tài)；熱交換器泄漏，導(dǎo)致熱傳遞介質(zhì)染菌；過(guò)濾器選擇不當(dāng)；完整性檢查不符合標(biāo)準(zhǔn)；管理不當(dāng)
4.6.3 管理措施：
4.6.3．1 滅菌程序：?jiǎn)?dòng)滅菌程序之前，操作人員必須確認(rèn)滅菌設(shè)備、滅菌工藝、測(cè)溫探頭均在驗(yàn)證或校驗(yàn)的有效期內(nèi)，設(shè)備完好、滅菌工藝為現(xiàn)行的；滅菌全過(guò)程處在自動(dòng)控制系統(tǒng)和監(jiān)測(cè)顯示系統(tǒng)兩套相互獨(dú)立的監(jiān)控系統(tǒng)以及操作人員的監(jiān)督之下。選擇知名品牌的過(guò)濾器并檢查其適用性及挑戰(zhàn)性實(shí)驗(yàn)情況；滅菌后使用及接使用后做好起泡點(diǎn)實(shí)驗(yàn)保證除菌效果；在規(guī)定溫度、壓力、流量、過(guò)濾量、時(shí)間內(nèi)過(guò)濾；對(duì)冷卻用的注射用水取樣檢查微生物水平。每季度對(duì)熱交換器進(jìn)行泄漏檢測(cè)。
4.6.3．2 防止混淆：整個(gè)滅菌工序所在區(qū)域與外界隔離；待滅菌區(qū)與已滅菌區(qū)之間上隔離；在每個(gè)滅菌產(chǎn)品上放置滅菌標(biāo)識(shí)；滅菌結(jié)束后的產(chǎn)品必須在已滅菌區(qū)卸載，并計(jì)數(shù)。封簽的解封由雙人負(fù)責(zé)；嚴(yán)格的物料平衡。采用自動(dòng)化滅菌車裝載與卸載設(shè)備，**大限度地避免人員操作帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。
4.6.4風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：對(duì)滅菌產(chǎn)品與未滅菌產(chǎn)品的混淆事件檢查；對(duì)滅菌參數(shù)進(jìn)行檢查；對(duì)起跑點(diǎn)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)檢查；對(duì)滅菌驗(yàn)證及數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查；發(fā)生熱交換器泄漏檢查；對(duì)歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。如上述檢查均在控制范圍內(nèi)則風(fēng)險(xiǎn)水平評(píng)級(jí)：可以接受。
5 滅菌（除菌）方法
5.1 熱力滅菌基本要求
5.1.1熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌，符合以下要求：#p#分頁(yè)標(biāo)題#e#
5.1.1.1在驗(yàn)證和生產(chǎn)過(guò)程中，用于監(jiān)測(cè)或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭分別設(shè)置，設(shè)置的位置應(yīng)當(dāng)通過(guò)驗(yàn)證確定。每次滅菌均需記錄滅菌過(guò)程的時(shí)間-溫度曲線。 采用自控和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的，需經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，保證符合關(guān)鍵工藝的要求。自控和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠記錄系統(tǒng)以及工藝運(yùn)行過(guò)程中出現(xiàn)的故障，并有操作人員監(jiān)控。定期將獨(dú)立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過(guò)程中記錄獲得的圖譜進(jìn)行對(duì)照。
5.1.1.2可使用化學(xué)或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝，但不得替代物理測(cè)試。
5.1.1.3監(jiān)測(cè)每種裝載方式所需升溫時(shí)間，且從所有被滅菌產(chǎn)品或物品達(dá)到設(shè)定的滅菌溫度后開(kāi)始計(jì)算滅菌時(shí)間。
5.1.1.4有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過(guò)程中被污染。除非能證明生產(chǎn)過(guò)程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品或物品，任何與產(chǎn)品或物品相接觸的冷卻用介質(zhì)（液體或氣體）應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)滅菌或除菌處理。
5.2濕熱滅菌   
5.1 定義：濕熱滅菌法系指物質(zhì)在滅菌器內(nèi)利用高壓蒸汽或其他熱力學(xué)滅菌手段殺滅細(xì)菌，具有穿透力強(qiáng)，傳導(dǎo)快，滅菌能力甚強(qiáng)、蒸汽－濕熱滅菌本身具備無(wú)殘留，不污染環(huán)境，不破壞產(chǎn)品表面，并容易控制和重現(xiàn)性好。熱力學(xué)滅菌中**有效及用途**廣的方法。
5.1.1用于藥品、藥品的溶液、配液系統(tǒng)、不銹鋼容器、灌裝器具、玻璃器械、培養(yǎng)基、無(wú)菌衣、敷料以及其他遇高溫與濕熱不發(fā)生變化或損壞的物質(zhì)。
5.1.2濕熱滅菌器：公司用脈動(dòng)真空滅菌器，
5.1.3滅菌介質(zhì)：與藥業(yè)接觸物品用純蒸汽
5.1.4 管理原則
5.1.4.1濕熱滅菌工藝監(jiān)測(cè)的參數(shù)應(yīng)當(dāng)包括滅菌時(shí)間、溫度或壓力。腔室底部裝有排水口的滅菌柜，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)測(cè)定并記錄該點(diǎn)在滅菌全過(guò)程中的溫度數(shù)據(jù)。滅菌工藝中包括抽真空操作的，定期對(duì)腔室作檢漏測(cè)試。
5.1.4.2除已密封的產(chǎn)品外，被滅菌物品應(yīng)當(dāng)用合適的材料適當(dāng)包扎，所用材料及包扎方式應(yīng)當(dāng)有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規(guī)定的溫度和時(shí)間內(nèi)，被滅菌物品所有部位均應(yīng)與滅菌介質(zhì)充分接觸。
5.2 濕熱滅菌程序
5.2.1 多孔/堅(jiān)硬物品滅菌程序：
多孔/堅(jiān)硬裝載是指以直接接觸飽和蒸汽來(lái)實(shí)現(xiàn)滅菌目的的物品，當(dāng)蒸汽在被滅菌物表面冷凝時(shí)，發(fā)生熱量轉(zhuǎn)移。用于多孔/堅(jiān)硬裝載包括真正的多孔物（如過(guò)濾器、濾膜、織物、膠塞、管道）和堅(jiān)硬的物品（如不銹鋼器具、零部件等）。選擇飽和純蒸汽滅菌程序。不需要針對(duì)每類物品建立特殊的滅菌程序，可以建立能夠獲取**低無(wú)菌保證的標(biāo)準(zhǔn)化滅菌程序。
5.2.1.1確認(rèn)裝載的**冷點(diǎn)確認(rèn):在腔室熱穿透試驗(yàn)以前，進(jìn)行熱分布測(cè)試，畫(huà)出裝載的分布圖，以確定單個(gè)被滅菌品中適當(dāng)?shù)谋O(jiān)控點(diǎn)位置，確定產(chǎn)品或包裝中**難加熱的部位。并以此**冷點(diǎn)作為監(jiān)控對(duì)比點(diǎn)。
5.2.1.2裝載的準(zhǔn)備：多孔/硬裝載的準(zhǔn)備方式可有多種，包括但并不局限于以下示例：
5.2.1.2.1用可穿透蒸汽和空氣的包裝材料將裝載包扎（如不脫落纖維的紙或其他材料）
5.2.1.2.2加蓋但不封閉的裝載，桶/盒（如帶孔的不銹鋼桶/盒）
5.2.1.2.3無(wú)菌制造工藝中所用的物品必須包裝，以便在使用之前保持無(wú)菌狀態(tài)。
5.2.1.2.4蒸汽熱穿透包裝材料需考慮空氣和冷凝水的去除；也是免遭微生物污染的保護(hù)屏障。
5.2.1.2.5帶有通氣口或過(guò)濾器的生產(chǎn)設(shè)備，其設(shè)計(jì)應(yīng)能夠確保在滅菌過(guò)程中壓力迅速達(dá)到平衡。
5.2.1.2.6在滅菌之前需要確認(rèn)通氣口處于開(kāi)啟的狀態(tài)，且在去除空氣過(guò)程中不會(huì)被任何用來(lái)保護(hù)產(chǎn)品的包扎材料所堵塞。
5.2.1.2多孔/固體物品的裝載方式
5.2.1.2.1裝載開(kāi)始前，要確認(rèn)裝載的類型和方式與驗(yàn)證相一致。應(yīng)考慮滅菌效果和生產(chǎn)效率的以下方面：
5.2.1.2.2裝載不能接觸腔室的內(nèi)壁
5.2.1.2.3采用有孔的架子，盡可能減小金屬容器平面間的接觸以及與滅菌車之間的接觸，必要時(shí)可采用可調(diào)節(jié)式的支架
5.2.1.2.4為方便去除空氣、排冷凝水和蒸汽穿透（如桶要倒置），要明確裝載物的方位
5.2.1.2.5對(duì)于多孔/堅(jiān)硬裝載物而言，控制滅菌器中物品的數(shù)量是十分重要的。需要確定**小和**大的裝載量。一個(gè)比較好的分組方法是限定適當(dāng)?shù)难b載量，包括**小裝載中**難滅菌的物品
5.2.1.2.6如果確認(rèn)試驗(yàn)表明物品的位置不影響滅菌效果，那么裝載方式可能是可變的
5.2.1.3多孔/堅(jiān)硬裝載運(yùn)行參數(shù)的確定定過(guò)程 參數(shù)* 應(yīng)考慮的問(wèn)題
全過(guò)程 夾套的溫度和/或壓力 夾套溫度不能超過(guò)或者明顯低于腔室的滅菌溫度。要控制溫度以避免過(guò)熱或者過(guò)冷（冷凝）。通常系重要參數(shù)。
升溫階段
真空/脈沖的次數(shù)、范圍和持續(xù)時(shí)間（如果使用）
他們決定去除多孔物品中空氣和達(dá)到適當(dāng)平衡的時(shí)間。
通常是關(guān)鍵參數(shù)。
充蒸汽的正脈沖次數(shù)、范圍和持續(xù)時(shí)間（如果使用）
充入蒸汽的正脈沖是滅菌前為裝載創(chuàng)造滅菌條件的有效方法。通常是重要參數(shù)。
腔室加熱時(shí)間 對(duì)于飽和蒸汽滅菌器而言，它與所供的蒸汽相關(guān)；可設(shè)報(bào)警線，對(duì)非正常的加熱時(shí)間報(bào)警。
滅菌階段
滅菌時(shí)間 每個(gè)滅菌程序均需驗(yàn)證，并需監(jiān)控/記錄的關(guān)鍵參數(shù)。
滅菌階段溫度設(shè)定值 這是驗(yàn)證過(guò)程中確認(rèn)的關(guān)鍵控制點(diǎn)。
滅菌階段排水暢通，或腔室溫度不受影響 每個(gè)滅菌程序均需驗(yàn)證，并需監(jiān)控/記錄的關(guān)鍵參數(shù)。
裝載探頭的溫度 這不屬控制參數(shù)，且在多孔/固體物品的滅菌中沒(méi)有廣泛應(yīng)用。#p#分頁(yè)標(biāo)題#e#
滅菌期間的腔室壓力 對(duì)于飽和蒸汽滅菌，可用以確認(rèn)飽和蒸汽滅菌的條件。
是一個(gè)依賴于控制系統(tǒng)可能的關(guān)鍵因素。
裝載探頭**低F0 值 如采用裝載探頭，這是一個(gè)關(guān)鍵參數(shù)。
冷卻階段
干燥時(shí)間
下列因素可能會(huì)提高干燥效率：加熱、高真空、脈沖或
這些因素的組合。裝載有特定干燥要求時(shí)，它是滅菌程序的重要參數(shù)。
真空破壞速率（補(bǔ)氣速率） 可以設(shè)定，以保護(hù)包裝和過(guò)濾器的完整性；但不具有代表性。是可能的重要參數(shù)。
5.2.1.4濕熱滅菌的滅菌工藝及參數(shù)：依據(jù)產(chǎn)品（物品）的性質(zhì)及對(duì)設(shè)備和滅菌的工藝驗(yàn)證制定，在滅菌操作規(guī)程中規(guī)定，當(dāng)驗(yàn)證狀態(tài)發(fā)生變化時(shí)，必須從新確認(rèn)并變更操作規(guī)程。驗(yàn)證執(zhí)行驗(yàn)證管理規(guī)定.
5.2.2液體裝載滅菌程序(小容量注射劑**終滅菌)
封閉容器中溶液(小容量注射劑**終滅菌)的滅菌，是通過(guò)加熱介質(zhì)將能量傳遞給容器內(nèi)溶液來(lái)實(shí)現(xiàn)的。液體產(chǎn)品中的水提供了容器內(nèi)部滅菌所需要的濕度。
5.2.2灌封液體容器類裝載的滅菌程序考慮以下因素：
5.2.2.1用蒸汽對(duì)液體容器的外表面有效地加熱，使整個(gè)裝載物具有相同的滅菌條件在確認(rèn)和常規(guī)滅菌過(guò)程中，裝載物要處于同一位置
5.2.2.2在滅菌后，確定裝載有效冷卻的范圍，以保護(hù)產(chǎn)品的質(zhì)量特征產(chǎn)品穩(wěn)定性;容器密封的完整性，通過(guò)恰當(dāng)?shù)膲毫ζ胶猓M可能減少容器的破損或變形;容器密封系統(tǒng)的接口處（藥液通道的密封口）的滅菌;
5.2.2.3容器內(nèi)部的熱分布情況
5.2.2.4生物指示劑在產(chǎn)品處方中的耐熱性
5.2.2.5應(yīng)根據(jù)加熱介質(zhì)的類型（飽和蒸汽、蒸汽．）和液體容器的類型（如玻璃容器、軟袋、塑瓶）精心設(shè)計(jì)滅菌器的托盤(pán)/支架
5.2.3容器冷點(diǎn)的確認(rèn)
容器的冷點(diǎn)是滅菌過(guò)程中灌封液體容器中**低F0 的部位.在驗(yàn)證時(shí)確認(rèn)
5.2.4液體裝載的方式
在蒸汽滅菌中，已封閉的、灌封液體容器在裝載時(shí)，應(yīng)考慮以下因素：
5.2.4．1蒸汽水對(duì)裝載容器的有效穿透，使整個(gè)裝載品具有一致的滅菌條件
5.2.4．2在滅菌后，確定裝載有效冷卻的范圍，以保護(hù)產(chǎn)品的質(zhì)量特征和促菌生長(zhǎng)的能力
5.2.4.3恰當(dāng)?shù)膲毫ζ胶猓谷萜鞯钠茡p和變形減小到**小程度
5.2.4.4如果裝載容器大小不同，應(yīng)明確裝載的**少和**多數(shù)量
5.2.4.5就滅菌器中滅菌的每種容器及裝載規(guī)格而言，均應(yīng)通過(guò)熱穿透試驗(yàn)來(lái)確認(rèn)裝載的冷區(qū)及熱區(qū)。采用不同規(guī)格的密封、灌封液體的容器，進(jìn)行多次試驗(yàn)才能完成。在挑戰(zhàn)試驗(yàn)期間，對(duì)將要試驗(yàn)的裝載方式明確地加以定義，包括裝載密度、支架位置、層間高度和其他參數(shù)。
（3）液體裝載操作參數(shù)的確定
滅菌程序開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要方面是確定運(yùn)行參數(shù)，以實(shí)現(xiàn)設(shè)計(jì)目標(biāo)并確定它們是否屬關(guān)鍵參數(shù)或重要參數(shù)。關(guān)鍵參數(shù)與產(chǎn)品的安全和有效性相關(guān)。關(guān)鍵參數(shù)不合格會(huì)導(dǎo)致裝載拒批。
重要參數(shù)可以保證日常滅菌程序在“受控狀態(tài)”下運(yùn)行。重要參數(shù)不合格需要進(jìn)行調(diào)查，并有文件記錄裝載處理的合理性。下表中列出了各種參數(shù)。
無(wú)菌制劑GMP 實(shí)施指南 14 滅菌方法
227
表14-2. 液體產(chǎn)品的典型操作參數(shù)
階段 參數(shù)* 說(shuō)明
整個(gè)程序
夾套的溫度及/或壓力
在過(guò)熱的水循環(huán)中，通常不用夾套。如果使用，夾套的溫度不應(yīng)高于滅菌器腔室的溫度。
SAM 法中風(fēng)扇每分鐘的轉(zhuǎn)數(shù)（例如RPM）
**低要求;風(fēng)扇的故障應(yīng)能啟動(dòng)警報(bào)。轉(zhuǎn)速應(yīng)是重要參數(shù)。
搖動(dòng)/旋轉(zhuǎn)速度（例如RPM）
**低要求：需要時(shí)，搖動(dòng)/旋轉(zhuǎn)應(yīng)能在故障時(shí)啟動(dòng)警報(bào)。
搖動(dòng)/旋轉(zhuǎn)速度應(yīng)看作重要參數(shù)。
過(guò)熱水循環(huán)流速
**低要求：泵的故障應(yīng)啟動(dòng)警報(bào)器。泵的操作應(yīng)是重要參數(shù)。
加熱
腔室的水位（過(guò)熱水法） 要確定**低水位并設(shè)報(bào)警。系潛在重要參數(shù)。
腔室加熱時(shí)間
對(duì)于飽和蒸汽滅菌法而言，它與供汽相關(guān)。應(yīng)設(shè)加熱時(shí)間長(zhǎng)短的警報(bào)限度。系SAM 和過(guò)熱水法滅菌潛在的重要參數(shù)。
腔室加熱速率（例如）
在任何裝載條件下，為使加熱時(shí)間及熱分布具有重視性，應(yīng)為SAM 和過(guò)熱水工藝確定其控制功能，升溫速率要考慮**差情況下裝載對(duì)英G熱量單位BTU 的要求及公用系統(tǒng)的能力。系潛在的重要參數(shù)。
升壓速率
對(duì)于一些使用SAM 或過(guò)熱水法的產(chǎn)品而言，保持特定容器的屬性（如形狀及針筒中膠塞的位置）需要有一定的速率。系潛在的重要參數(shù)。
滅菌
設(shè)定溫度點(diǎn) 這是驗(yàn)證過(guò)程中的關(guān)鍵控制點(diǎn)。
滅菌時(shí)間
如果不使用裝載探頭，這是一個(gè)關(guān)鍵參數(shù)。在每個(gè)滅菌程序中都需要對(duì)這個(gè)變量進(jìn)行確認(rèn)/監(jiān)控/記錄。
滅菌過(guò)程中腔室的壓力
可用以證實(shí)飽和蒸汽條件，應(yīng)作為重要參數(shù)。對(duì)空氣加壓循環(huán)而言，這是一個(gè)由用戶定義的參數(shù)。根據(jù)所用的控制系統(tǒng)，它可能是飽和蒸汽潛在的關(guān)鍵參數(shù)。
滅菌期間獨(dú)立的加熱介質(zhì)的溫度
如果不使用裝載探頭，這是一個(gè)關(guān)鍵參數(shù)。每次滅菌時(shí)，要監(jiān)控/記錄這個(gè)溫度。
裝載探頭時(shí)間超過(guò)特定的**低溫度
可適用于有特定時(shí)間/溫度要求的產(chǎn)品，以代替F0 要求。這是一個(gè)潛在的關(guān)鍵性或重要參數(shù)。
裝載探頭的**低F0 值 當(dāng)采用裝載探頭時(shí)，這是一個(gè)典型的控制參數(shù)。
冷卻
裝載探頭的**小F0 值 當(dāng)采用裝載探頭時(shí)，這是一個(gè)關(guān)鍵參數(shù)。
裝載探頭**大F0 值 當(dāng)采用裝載探頭時(shí)，這是一個(gè)關(guān)鍵參數(shù)。#p#分頁(yè)標(biāo)題#e#
降溫速率（例如） 在SAM 和過(guò)熱水循環(huán)程序開(kāi)發(fā)中，是一個(gè)控制功能。
降壓速率
對(duì)于采用SAM 或過(guò)熱法的滅菌程序而言，保持特定的容器屬性需要有一定的速率（例如形狀、注射器塞子的位置）。系容器完好性潛在的重要參數(shù)。
裝載冷卻時(shí)間
滅菌后，獲得一個(gè)適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品溫度所需要的時(shí)間，以進(jìn)一步對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行加工（如貼簽，裝箱）。通常不是關(guān)鍵及重要參數(shù)。
5.2.4.6 濕熱滅菌的滅菌工藝及參數(shù)：依據(jù)產(chǎn)品（物品）的性質(zhì)及對(duì)設(shè)備和滅菌的工藝驗(yàn)證制定，在滅菌操作規(guī)程中規(guī)定，當(dāng)驗(yàn)證狀態(tài)發(fā)生變化時(shí)，必須從新確認(rèn)并變更操作規(guī)程。驗(yàn)證執(zhí)行驗(yàn)證管理規(guī)定.
5.2.5 濕熱滅菌系統(tǒng)的日常維護(hù)
5.2.5.1滅菌程序的開(kāi)發(fā)及性能確認(rèn)完成以后，需要對(duì)滅菌工藝加以監(jiān)控，以保證滅菌程序處于受控的狀態(tài)。日常滅菌程序監(jiān)控計(jì)劃的重要內(nèi)容包括：對(duì)常規(guī)滅菌程序關(guān)鍵和重要參數(shù)的回顧檢查；確認(rèn)滅菌器的適用性；制訂有效的變更控制計(jì)劃，以及校準(zhǔn)、維修保養(yǎng)；以及滅菌程序的再驗(yàn)證。
5.2.5.2常規(guī)放行：已經(jīng)確認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵運(yùn)行參數(shù)合格后，才能放行無(wú)菌裝載。此外要求藥典要求無(wú)菌檢查的合格結(jié)果來(lái)支持產(chǎn)品的放行。滅菌后數(shù)據(jù)評(píng)估應(yīng)包括：
5.2.5.2.1滅菌應(yīng)建立在溫度壓力曲線和飽和蒸汽曲線一致的基礎(chǔ)上。
5.2.5.2.2必要的熱穿透（物體內(nèi)的時(shí)間和溫度）評(píng)估
5.2.5.2.3要求溫度≥121 °C，滅菌時(shí)間在相應(yīng)的**小、**大部分循環(huán)時(shí)間內(nèi)
5.2.5.2.4與控制測(cè)量設(shè)備對(duì)照，評(píng)價(jià)設(shè)備測(cè)量系統(tǒng)的測(cè)量結(jié)果（加熱時(shí)間的評(píng)估）
5.2.5.2.5物理參數(shù)的有效性評(píng)價(jià) (F0)
5.2.6變更控制
5.2.6.1滅菌器腔室改變、產(chǎn)品支架、裝載排列、滅菌介質(zhì)的供應(yīng)和分配系統(tǒng)以及滅菌器運(yùn)行控制模式發(fā)生改變，有必要重新進(jìn)行熱分布、熱穿透或微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)。設(shè)備內(nèi)同一型號(hào)的零件和配件更換不屬于變更。
5.2.6.2待滅菌物質(zhì)的性能、質(zhì)量、體積、包裝等發(fā)生變化時(shí)也需要相關(guān)驗(yàn)證。
5.2.6.3滅菌器退出使用時(shí)宜進(jìn)行相關(guān)確認(rèn)，以證實(shí)其上次驗(yàn)證到系統(tǒng)退役前時(shí)間段的穩(wěn)定性。
5.2.7 再驗(yàn)證
5.2.7.1滅菌器應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證（通常為12 個(gè)月），以證實(shí)產(chǎn)品或滅菌程序沒(méi)有發(fā)生未檢出的變更。使用等效滅菌器對(duì)多個(gè)產(chǎn)品進(jìn)行滅菌時(shí)，沒(méi)有必要再每個(gè)滅菌器對(duì)每一產(chǎn)品進(jìn)行一一再驗(yàn)證。
5.2.7.2再驗(yàn)證也包括監(jiān)控運(yùn)行數(shù)據(jù)的資料回顧，以證明無(wú)偏離驗(yàn)證過(guò)程所建立參數(shù)的不良趨勢(shì)或漂移.
5.3干熱滅菌:
5.3.1：概念
5.3.1.1干熱滅菌是指在非飽和濕度下（RH≠100%）進(jìn)行的熱力學(xué)滅菌。干熱滅菌是利用高溫使微生物或脫氧核糖核酸酶等重要生物高分子產(chǎn)生非特異性氧化而被破壞，熱滅菌工藝滅菌溫度高、時(shí)間長(zhǎng)的這一特點(diǎn)可使干熱滅菌同時(shí)具備除熱原的功用.
5.3.1.2 公司干熱滅菌 采用過(guò)度殺滅的干熱滅菌兼具滅菌和除熱原的功用。多用于能承受更多的熱輻射而不出現(xiàn)不良反應(yīng)的物品。過(guò)度殺滅方法提供的無(wú)菌保證超過(guò)10-6 無(wú)菌概率和微生物耐熱性數(shù)據(jù)。而是通過(guò)冷點(diǎn)處FH可實(shí)現(xiàn)生物指示劑下降**少12 個(gè)對(duì)數(shù)單位。細(xì)菌內(nèi)毒素下降≥3 個(gè)對(duì)數(shù)單位。
5.3.1.3干熱滅菌設(shè)備分為連續(xù)式和批量式：批量式干熱滅菌設(shè)備如干熱烘箱，用于玻璃、金屬器具的滅菌和除熱原，以及生產(chǎn)設(shè)備部件、生產(chǎn)器具的滅菌除熱原；連續(xù)干熱滅菌設(shè)備，如隧道烘箱，用于注射劑玻璃瓶的生產(chǎn)。加熱方式為對(duì)流加熱為主的熱層流加熱式干熱滅菌機(jī)等。
5.3.1.4干熱滅菌時(shí)，滅菌柜腔室內(nèi)的空氣應(yīng)當(dāng)循環(huán)并保持正壓，阻止非無(wú)菌空氣進(jìn)入。進(jìn)入腔室的空氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)高效過(guò)濾器過(guò)濾，高效過(guò)濾器需經(jīng)過(guò)完整性測(cè)試。
5.3.1.6干熱滅菌用于去除熱原時(shí)，驗(yàn)證包括細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)。
5.3.1.7干熱滅菌過(guò)程中的溫度、時(shí)間和腔室內(nèi)、外壓差必須有記錄。
5.3.2 干熱滅菌的驗(yàn)證
5.3.2.1 驗(yàn)證內(nèi)容：設(shè)計(jì)確認(rèn)、干熱滅菌器安裝確認(rèn)、設(shè)備運(yùn)行確認(rèn)（空載熱分布）、性能確認(rèn)、滅菌器內(nèi)懸浮粒子監(jiān)測(cè)試驗(yàn)、除熱原驗(yàn)證（內(nèi)毒素挑戰(zhàn)性試驗(yàn)）、壓差檢查（隧道風(fēng)壓相對(duì)于進(jìn)口、出口的壓差測(cè)試）。
5.3.2.2 依據(jù)驗(yàn)證數(shù)據(jù)確定滅菌程序與裝載方式，并在操作規(guī)程中操作規(guī)定滅菌參數(shù)及裝載方式。設(shè)備及條件發(fā)生變化時(shí)從新驗(yàn)證，并依據(jù)驗(yàn)證變更操作規(guī)程。
5.3.3 干熱滅菌采用過(guò)度滅菌程序。
5.3.3干熱滅菌設(shè)備日常管理要點(diǎn)
5.3.3.1干熱滅菌、除熱原系統(tǒng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證之后，則需對(duì)其進(jìn)行監(jiān)控使其維持在“驗(yàn)證”狀態(tài)、即受控狀態(tài)下。如消毒、預(yù)防性維修、工程變動(dòng)控制和再驗(yàn)證等計(jì)劃均是為實(shí)現(xiàn)此目的而制定。
5.3.3.2對(duì)于干熱滅菌設(shè)備的除熱原功能，除需采用內(nèi)毒素挑戰(zhàn)性試驗(yàn)等方法進(jìn)行工藝進(jìn)行驗(yàn)證外，還需對(duì)干熱滅菌前的滅菌對(duì)象的內(nèi)毒素量定期監(jiān)控。
5.3.3.3干熱滅菌設(shè)備裝著的高效過(guò)濾器，需定期進(jìn)行檢漏測(cè)試已確認(rèn)高效過(guò)濾器的性能，檢漏測(cè)試一般半年一次、**低一年測(cè)試一次。
5.3.3.4連續(xù)干熱滅菌設(shè)備（隧道烘箱），則應(yīng)長(zhǎng)時(shí)間監(jiān)控滅菌設(shè)備非無(wú)菌側(cè)的空氣、或通過(guò)滅菌腔室內(nèi)外壓差確認(rèn)非潔凈空氣未進(jìn)入滅菌腔室內(nèi)。
5.3.3.5儀器設(shè)備中均配有一定量的計(jì)量?jī)x表，以便監(jiān)控設(shè)備運(yùn)行、使用狀態(tài)，建立良好的儀表校正制度也是確認(rèn)驗(yàn)證狀態(tài)得以保持的重要措置之一。
5.3.3.6為保證對(duì)驗(yàn)證設(shè)備可進(jìn)行良好的維護(hù)，尚需通過(guò)良好的培訓(xùn)制度對(duì)操作人員進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)，以確保可按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程執(zhí)行生產(chǎn)、設(shè)備使用過(guò)程。#p#分頁(yè)標(biāo)題#e#
5.4 除菌過(guò)濾
5.4.1 基本要求
5.4.1.1定義：無(wú)菌過(guò)濾是藥品使用除菌級(jí)別過(guò)濾器,采用0．22tzm孔徑的濾膜)在無(wú)菌條件下進(jìn)行除菌過(guò)濾的過(guò)程。
5.4.1.2對(duì)于熱敏性成品制劑的料液采取過(guò)濾技術(shù)去除污染的微生物以達(dá)到滅菌要求。過(guò)濾除菌的操作取決于微生物的形態(tài)、規(guī)格、生長(zhǎng)期及其所在液體的性質(zhì)。
5.4.1.3除菌級(jí)液體過(guò)濾器指在工藝條件下每cm2 有效過(guò)濾面積可以截留10-7 CFU（集落/菌落形成單位）的缺陷假單胞菌的過(guò)濾器。
5.4.1.4 除菌前必須控制被過(guò)濾產(chǎn)品的微生物總量。產(chǎn)品的微生物限度在產(chǎn)品工藝規(guī)程中規(guī)定。如超過(guò)限度必須經(jīng)過(guò)處理達(dá)到指標(biāo)后方可采取除菌過(guò)濾。
5.4.1.5過(guò)濾器盡可能不脫落纖維。嚴(yán)禁使用含石棉的過(guò)濾器。過(guò)濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。
5.4.1.6 過(guò)濾器每次使用必須經(jīng)過(guò)完整性確認(rèn)。
5.4.1.7 過(guò)濾器使用前必須按照規(guī)定的滅菌程序進(jìn)行滅菌。
5.4.2**終滅菌的產(chǎn)品不得以過(guò)濾除菌工藝替代**終滅菌工藝。如果藥品不能在其**終包裝容器中滅菌，可用0.22μm（更小或相同過(guò)濾效力）的除菌過(guò)濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。由于除菌過(guò)濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理方法來(lái)彌補(bǔ)除菌過(guò)濾的不足。
5.4.3為采取措施降低過(guò)濾除菌的風(fēng)險(xiǎn)。過(guò)濾時(shí)安裝第二只已滅菌的除菌過(guò)濾器再次過(guò)濾藥液，**終的除菌過(guò)濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。需要對(duì)組合在一起的過(guò)濾器進(jìn)行完整性測(cè)試，每一個(gè)過(guò)濾器均需要單獨(dú)進(jìn)行測(cè)試。
5.4.4無(wú)菌過(guò)濾器必須進(jìn)行完整性測(cè)試，其測(cè)試必須在除菌過(guò)濾工藝開(kāi)始前和結(jié)束后均應(yīng)進(jìn)行，以確認(rèn)其使用前和使用后是否有泄漏和穿孔，可以采用泡點(diǎn)試驗(yàn)、擴(kuò)散流試驗(yàn)或壓力保持試驗(yàn)，測(cè)試來(lái)確認(rèn)其完整性。生產(chǎn)中過(guò)濾器完整性測(cè)試的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)必須同細(xì)菌截留驗(yàn)證研究產(chǎn)生的數(shù)據(jù)相一致。測(cè)試結(jié)果要記錄。
5.4.5過(guò)濾除菌工藝應(yīng)驗(yàn)證
5.4.5.1驗(yàn)證中應(yīng)當(dāng)確定過(guò)濾一定量藥液所需時(shí)間及過(guò)濾器二側(cè)的壓力。任何明顯偏離正常時(shí)間或壓力的情況應(yīng)當(dāng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)當(dāng)歸入批記錄。
5.4.5.2無(wú)菌過(guò)濾驗(yàn)證方案說(shuō)明過(guò)濾器所允許的極端工藝參數(shù)非常重要，一旦過(guò)濾驗(yàn)證過(guò)于復(fù)雜，超出了使用者的測(cè)試能力，就必須委托測(cè)試或交由濾器制造商測(cè)試（我公司尋用知名品牌的過(guò)濾材料以生產(chǎn)上的測(cè)試數(shù)據(jù)確定其完好性）過(guò)濾器設(shè)定物理完整性檢測(cè)的限值依據(jù)生產(chǎn)商提供數(shù)據(jù)確定。必須審核過(guò)濾驗(yàn)證報(bào)告來(lái)確保其達(dá)到工藝的用途，其數(shù)據(jù)必須與使用者的產(chǎn)品和生產(chǎn)條件相一致。起泡點(diǎn)數(shù)據(jù)符合出廠標(biāo)準(zhǔn)。
5.4.5.2一旦過(guò)濾器被驗(yàn)證通過(guò)后，就必須保證實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中使用相同類別的過(guò)濾器。無(wú)菌過(guò)濾器必須在每批生產(chǎn)后更換，對(duì)那此可以重復(fù)使用的情況必須進(jìn)行合理解釋，其無(wú)菌過(guò)濾驗(yàn)證必須包括**大的可處理的批數(shù)。
5.4.5.3同一規(guī)格和型號(hào)的除菌過(guò)濾器使用時(shí)限應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，一般不得超過(guò)一個(gè)工作日。
5.4.5.4 由工藝驗(yàn)證確認(rèn)過(guò)濾參數(shù)，依據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)在產(chǎn)品的工藝規(guī)程中，規(guī)定產(chǎn)品的除菌過(guò)濾各項(xiàng)參數(shù)。
5.4.5.4再驗(yàn)證
5.4.5.4.1經(jīng)過(guò)驗(yàn)證被用于特定除菌過(guò)濾工藝的除菌過(guò)濾器，在工藝條件發(fā)生改變或者過(guò)濾器制造方面發(fā)生改變是，需要進(jìn)行再驗(yàn)證。
5.4.5.4.2包括但不限于下列情況，需要考慮進(jìn)行再驗(yàn)證：?jiǎn)挝幻娣e的流速高于已驗(yàn)證的參數(shù)；過(guò)濾壓差超過(guò)被驗(yàn)證參數(shù)；暴露時(shí)間超過(guò)被驗(yàn)證的時(shí)間；過(guò)濾面積不變的情況下提高過(guò)濾量；過(guò)濾溫度改變；產(chǎn)品配方改變，包括濃度、pH 或電導(dǎo)率；過(guò)濾器的滅菌程序改變；改變過(guò)濾器的制造商，或者過(guò)濾器的生產(chǎn)者改變了過(guò)濾膜的配方以及過(guò)濾器的其它結(jié)構(gòu)性材料
5.4.6影響過(guò)濾器性能的因素包括：被過(guò)濾物質(zhì)的黏度和表面張力；PH值；被過(guò)濾物質(zhì)或配方組分和過(guò)濾器的相容性；過(guò)濾壓力；過(guò)濾速度；**大使用時(shí)間；過(guò)濾溫度。
5.4.7 為保證過(guò)濾器使用過(guò)程的可追蹤，在使用時(shí)必須記錄使用前后起跑點(diǎn)數(shù)據(jù)、過(guò)濾溫度、過(guò)濾器前后壓力、使用時(shí)間。
5.4.8 過(guò)濾器使用后必須及時(shí)清洗，并放入2%的氫氧化鈉溶液中侵泡2小時(shí)，以除去熱源，然后用注射用水清洗**中性，立即干燥。使用前必須經(jīng)過(guò)濕熱滅菌，滅菌121度30分，滅菌后按無(wú)菌設(shè)備管理在規(guī)定時(shí)間使用。
5.4.8濾過(guò)流體無(wú)菌性保證措施
5.4.8.1過(guò)濾器的生產(chǎn)商具備質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)以確保過(guò)濾膜和成品過(guò)濾器的質(zhì)量和一致性。必須選擇世界知名平牌的產(chǎn)品。
5.4.8.2對(duì)人員進(jìn)行培訓(xùn)和監(jiān)督，保證過(guò)濾器使用者應(yīng)確保產(chǎn)品/過(guò)程控制（如，操作參數(shù)，微生物污染水平控制）到位。
5.4.8.3 依據(jù)供應(yīng)商提供的起泡點(diǎn)參數(shù)。按規(guī)程進(jìn)行測(cè)試。符合要求后方可進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾。起泡點(diǎn)參數(shù)在操作規(guī)程中確認(rèn)，更換廠家時(shí)變更。
5.4.9產(chǎn)品潤(rùn)濕完整性測(cè)試
5.4.9.1測(cè)試結(jié)果應(yīng)與在同一種膜上使用濾芯制造商推薦的參考潤(rùn)濕流體得到的測(cè)試數(shù)據(jù)相對(duì)比，來(lái)確定使用產(chǎn)品潤(rùn)濕的規(guī)范。這個(gè)規(guī)范然后非直接地關(guān)聯(lián)到濾膜的細(xì)菌截留能力。
5.4.9.2產(chǎn)品潤(rùn)濕完整性數(shù)值和參考流體潤(rùn)濕完整性數(shù)值之間的不同是由兩者在測(cè)試氣體的溶解性、擴(kuò)散常數(shù)和表面張力上的不同引起的。
5.4.9.3將其與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)相比較，或是定期測(cè)量起泡點(diǎn)比。在有些應(yīng)用中，應(yīng)避免工藝流體與潤(rùn)濕流體的混合，因?yàn)楫a(chǎn)品的殘留物或是兩種液體的相互反應(yīng)可能會(huì)阻礙濾膜完全和穩(wěn)定的潤(rùn)濕。#p#分頁(yè)標(biāo)題#e#
5.4.10自動(dòng)完整性測(cè)試儀器
5.4.10.1有些手動(dòng)完整性測(cè)試方法需要下游操作，可能危害系統(tǒng)的無(wú)菌性。自動(dòng)完整性測(cè)試儀器從濾芯的上游非無(wú)菌側(cè)進(jìn)行完整性測(cè)試，回避了下游污染的風(fēng)險(xiǎn)。使用儀器可保證在完整性測(cè)試過(guò)程中無(wú)菌性不受影響。
5.4.10.2完整性測(cè)試裝置的確認(rèn)
5.4.10.2.1完整性測(cè)試裝置的確認(rèn)與確認(rèn)其它工藝測(cè)試設(shè)備類似。完整性測(cè)試裝置的確認(rèn)從該裝置的研發(fā)開(kāi)始，由其制造商進(jìn)行。
5.4.10.2.2設(shè)計(jì)確認(rèn)和裝置研發(fā)文件由制造商準(zhǔn)備。這些文件包括在過(guò)濾器使用者驗(yàn)證文件中。運(yùn)行確認(rèn)該包括裝置的主要功能.
5.4.10.2.3運(yùn)行確認(rèn)不一定能涵蓋功能和設(shè)置的所有可能的組合。因此風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)該包括主要功能，例如：作為裝置主要功能的試驗(yàn)程序；錯(cuò)誤條件的探查及出錯(cuò)信；數(shù)據(jù)處理，正確的數(shù)據(jù)輸入和輸出以及避免錯(cuò)誤的選項(xiàng)；測(cè)試方法本身的驗(yàn)證（準(zhǔn)確度和限度）
5.4.11風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與再驗(yàn)證
5.4.11.1經(jīng)過(guò)驗(yàn)證被用于特定除菌過(guò)濾工藝的除菌過(guò)濾器，在產(chǎn)品、工藝條件發(fā)生改變或者過(guò)濾器制造方面發(fā)生改變時(shí)，需要對(duì)過(guò)濾器的完整性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。
5.4.11.2風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估考慮要點(diǎn)包括但不限于：
l   5.4.11.2.1同一產(chǎn)品或者同一產(chǎn)品家族的產(chǎn)品，表面張力數(shù)值可能發(fā)生的變化（如，活性成分的濃度為一個(gè)范圍而不是固定數(shù)值的情況，表面活性劑濃度變化，有機(jī)溶劑含量改變等）。
l  5.4.11.2.2工藝過(guò)程中，是否經(jīng)常對(duì)照完整性檢測(cè)數(shù)值與工藝下游的無(wú)菌檢測(cè)結(jié)果，如果發(fā)現(xiàn)有無(wú)菌檢測(cè)的陽(yáng)性結(jié)果，應(yīng)當(dāng)重新評(píng)估工藝驗(yàn)證的有效性。
l  5.4.11.2.3過(guò)濾壓差超過(guò)被驗(yàn)證參數(shù)
l  5.4.11.2.4過(guò)濾面積不變的情況下提高過(guò)濾量
l  5.4.11.5單位面積的流速超過(guò)驗(yàn)證參數(shù)
l  5.4.11.2.6產(chǎn)品配方改變，包括濃度、pH 或電導(dǎo)率
l  5.4.11.2.7過(guò)濾器的滅菌程序改變改變過(guò)濾器的制造商，或者過(guò)濾器的生產(chǎn)者改變了過(guò)濾膜的配方
     5.4.12 過(guò)濾器的滅菌
5.4.12.1除菌過(guò)濾工藝的重要前提，就是對(duì)過(guò)濾器本身的正確滅菌不適當(dāng)?shù)臏缇僮鳎赡茉斐蛇^(guò)濾器因?yàn)檫^(guò)高的溫度、過(guò)大的壓差或者結(jié)構(gòu)材料的降解而損壞。
5.4.12.2使用過(guò)濾器生產(chǎn)商建議的滅菌參數(shù).
5.4.12.3采用濕熱滅菌
l   5.4.12.3.1 溫度設(shè)定。通常溫度高于121℃,30分。
 5.4.12.3.2 包裹物。過(guò)濾器滅菌時(shí)的包裹物應(yīng)當(dāng)足以形成保護(hù)屏障，防止過(guò)濾器滅菌后被再次污染；同時(shí)，在滅菌過(guò)程中，又要滿足從過(guò)濾器中釋放的空氣和滅菌用蒸汽通過(guò)的要求。
5.4.12.3.3滅菌周期開(kāi)始階段的預(yù)真空設(shè)置，預(yù)設(shè)置真空參數(shù)，以利于空氣排出和蒸汽穿透；
l   5.4.12.3.4滅菌過(guò)程中，應(yīng)對(duì)過(guò)濾器進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹危苑乐惯^(guò)濾器變形；
l   5.4.12.3.5過(guò)濾器應(yīng)直立放置，以利于冷凝水的排流；
l   5.4.12.3.6過(guò)濾器的進(jìn)口和出口均應(yīng)開(kāi)啟，以防止滅菌過(guò)程中產(chǎn)生過(guò)大壓差；
l   5.4.12.3.7 緩慢排氣是值得考慮的（類似液體滅菌的操作），以防止在冷卻階段給過(guò)濾器施加過(guò)大的壓差；
l   5.4.12.3.8滅菌完成后，過(guò)濾器應(yīng)當(dāng)盡快被移出滅菌器，防止腔體內(nèi)熱空氣對(duì)過(guò)濾器的潛在氧化傷害。
5.5 氣體除菌過(guò)濾器
5.5.1氣體除菌過(guò)濾器的選擇：截留能力；完整性檢測(cè)；過(guò)濾流速和通量；材料和構(gòu)造；水阻塞的清除（氣體過(guò)濾器在應(yīng)用中會(huì)因各種原因發(fā)生與水或者水基溶液直接接觸的情況，從而影響過(guò)濾器的表現(xiàn)。疏水性越強(qiáng)，所需要的吹干時(shí)間越短）是否有控制冷凝水的設(shè)計(jì)。
5.5.2過(guò)濾器的重復(fù)使用
5.5.2.1疏水性氣體除菌級(jí)過(guò)濾器是被重復(fù)使用或者稱為被長(zhǎng)期使用的。過(guò)濾器的使用時(shí)需要參考生產(chǎn)商提供的使用手冊(cè)，重點(diǎn)考慮過(guò)濾器可以耐受的累積滅菌周期和正確的滅菌操作過(guò)程，防止因過(guò)濾器超限度使用而危害無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程。       
5.5.2.1使用時(shí)不能只根據(jù)生產(chǎn)商提供的實(shí)驗(yàn)室模式條件下的數(shù)據(jù)確定過(guò)濾器的實(shí)際使用期限，需要考慮實(shí)際工藝條件的影響。
5.5.2.3選擇的重復(fù)/長(zhǎng)期使用的方法如下，特別注意下列方法的風(fēng)險(xiǎn)是逐步增加的，使用時(shí)應(yīng)當(dāng)根據(jù)具體的使用工藝要求進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和選擇。
5.5.3 使用范圍
  5.5.3．1 濾過(guò)氣體與**終無(wú)菌產(chǎn)品或者相關(guān)設(shè)備的重要表面相接觸的，需要**嚴(yán)格的截留要求。如，無(wú)菌灌裝機(jī)的壓縮空氣過(guò)濾，無(wú)菌原液儲(chǔ)罐的通氣過(guò)濾器和凍干設(shè)備或滅菌鍋的真空破除過(guò)濾器。針對(duì)此類應(yīng)用的氣體過(guò)濾器應(yīng)通過(guò)液體微生物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)，其物理完整性檢測(cè)需要與液體微生物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)關(guān)聯(lián)。（
5.5.3.2中等要求為濾過(guò)氣體不直接與無(wú)菌藥品的暴露表面接觸的，包括很多中間步驟的處理。此類應(yīng)用的氣體過(guò)濾器應(yīng)當(dāng)通過(guò)氣溶膠微生物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)，其物理完整性需要與氣溶膠微生物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)關(guān)聯(lián)。
5.5.3.3對(duì)于只要求降低微生物污染水平的應(yīng)用，是相對(duì)要求**低的。因?yàn)橥ǔ６寂c對(duì)高效空氣過(guò)濾器（High Efficiency Particulate Air filter, HEPA）的要求類似，所以這類過(guò)濾器一般用分散的油氣溶膠進(jìn)行挑戰(zhàn)，建立截留能力，即被接受。
5.5.4氣體除菌過(guò)濾器的管理同液體過(guò)濾器。